Chứng kiến cảnh lầm than của nhân dân Việt Nam, sự coi thường của người Pháp đối với người bản xứ, Hồ Đắc Di cảm thấy tủi nhục mà không biết làm cách nào. Trong lúc ấy, một bộ phận lớn trí thức cũng chỉ dám bày tỏ tiếng nói yêu nước một cách kín đáo thông qua các bài viết, nghiên cứu đăng tải trên các tờ báo, tạp chí. Khi thời cơ đến, đại bộ phận trí thức hướng theo lá cờ của Việt Minh để làm cuộc Cách mạng lớn nhất, lật đổ ách thống trị của thực dân, phong kiến, giải phóng dân tộc khỏi ách nô lệ kéo dài thế kỷ.
Trong và sau Cách mạng Tháng Tám, dưới ảnh hưởng của Nguyễn Ái Quốc-Hồ Chí Minh, thấm nhuần văn hóa truyền thống dân tộc và đặc biệt là tinh thần yêu nước luôn đau đáu trong tâm can nên những trí thức như Hồ Đắc Di đã sẵn sàng tham gia cách mạng và kháng chiến một cách vô tư nhất. Tài năng của những trí thức này đã được nhìn nhận một cách trân trọng, xác đáng nhất khi những chức vụ quan trọng trong Chính phủ và các bộ máy của các ngành, các cấp đều do họ nắm giữ.
Giáo sư Hồ Đắc Di khẳng định rằng hoạt động của nhóm Việt Nam yêu nước do Nguyễn Ái Quốc đứng đầu đã gây tác động mạnh mẽ đối với Việt kiều ở Pháp. Tám yêu sách của Nguyễn Ái Quốc đưa ra tại Hội nghị Versailles gây tiếng vang lớn. Hoạt động của Nguyễn Ái Quốc đã thức tỉnh lòng yêu nước trong nhiều tầng lớp Việt kiều. Đến những ngày Cách mạng Tháng Tám thì ảnh hưởng ấy càng lớn lao. Bác sĩ Hồ Đắc Di viết:
“Nghe ba chữ Nguyễn Ái Quốc tôi rất xúc động. Thì ra, Người mà mình vẫn hằng nghe tiếng, vẫn được nghe bạn bè hỏi đến, người đó đã cất tiếng nói đanh thép đòi quyền lợi chính đáng của đất nước Việt Nam, làm cho bất cứ người Việt Nam nào cũng cảm thấy tự hào ấy chính là người ngồi trước mặt tôi kia. Thời ấy, một số anh em sinh viên chúng tôi tham gia bán báo Người cùng khổ và Việt Nam hồn cho thợ thuyền ở khu La tinh. Bấy giờ lính thợ Việt Nam ở Paris cũng nhiều, anh em rất quen biết hai tờ báo trên và tên ông Nguyễn Ái Quốc”[1].
Sau khi nước Việt Nam Dân chủ Cộng hòa ra đời, bác sĩ Hồ Đắc Di được Chính phủ giao nhiều nhiệm vụ quan trọng như: Tổng thanh tra Y tế, Tổng Giám đốc Đại học vụ, Giám đốc Bệnh viện Đồn Thủy. Những ngày độc lập ngắn chẳng tày gang, khi ngay sau đó thực dân Pháp nổ sung ở Nam Bộ (23-9), đánh dấu cho sự xâm lược trở lại nước ta. Các trí thức dưới sự lãnh đạo của Chủ tịch Hồ Chí Minh và Chính phủ mới lại bắt đầu bước vào những tháng ngày gian khổ nhưng cũng đầy vinh quang. Sau ngày toàn quốc kháng chiến (12/1946), cùng với Giáo sư Tôn Thất Tùng, Giáo sư Hồ Đắc Di đã tổ chức các hoạt động cứu chữa cho thương binh và nhân dân, đào tạo cán bộ y tế trong những điều kiện khắc nghiệt, đồng thời đặt quyết tâm phải duy trì trường Y, phục vụ cho cuộc kháng chiến.
Những năm tháng ở Việt Bắc là những tháng ngày gian khó, nhưng nhờ quyết tâm và lòng yêu nước sáng trong, Giáo sư Hồ Đắc Di cùng với học trò - Giáo sư Tôn Thất Tùng trở thành linh hồn của Trường đại học Y, đào tạo nhiều cán bộ y tế, phục vụ trực tiếp cho cuộc kháng chiến, góp phần đưa lại thắng lợi của dân tộc ta vào năm 1954.
Khi ấy cả trường Đại học Y chỉ có hai giáo sư là bác sĩ Hồ Đắc Di và bác sĩ Tôn Thất Tùng, sau này có thêm bác sĩ Đặng Văn Ngữ ở Nhật về (sau năm 1950), một số y tá và 11 sinh viên (mà khi đó gọi là sinh viên xung phong).
